生物化学与生物医药化学

PROTAC、靶向蛋白降解

PROTAC是双功能分子，可重新引导细胞蛋白质质量控制系统降解特定靶标。

直觉直觉：核心思想

PROTAC是双功能分子，可重新引导细胞蛋白质质量控制系统降解特定靶标。

探索示意模型；它用于说明概念，不能替代实验依据。

定义: 核心概念

一端结合目标蛋白，另一端结合E3泛素连接酶。有效三元复合物可促发泛素化和蛋白酶体降解；降解剂可呈催化作用。

PROTAC通常由靶标配体、连接子和E3招募配体组成。连接子长度、出口向量方向和三元协同性是核心设计变量。

例题: 应用概念

为何在某些体系中过度提高PROTAC浓度反而可能降低降解？

解答

高浓度时，靶标–PROTAC和E3–PROTAC二元复合物可能压过有效三元复合物，产生钩状效应。

\text{Target}+\text{PROTAC}+\text{E3}\rightleftharpoons\text{ternary complex}\rightarrow\text{ubiquitination}

有效降解剂须形成三元复合物、催化足够高效的泛素化以完成周转，并避免高浓度钩状效应。

其机制是事件驱动而非占有驱动：单个降解剂分子可介导多轮周转循环。分子胶、分子降解剂与PROTAC构成相关的设计家族。