大学 · 30 分钟
蛋白质折叠：疏水塌缩
通过增加远程接触，把模型多肽链从伸展线圈推向紧密折叠态，并将其与安芬森原理及现代结构预测联系起来。
目标
观察远程接触——主要是疏水残基之间——如何把松散的链变成确定的三级结构，并思考为何折叠的 虽小、构象搜索空间却极大。
仪器与试剂
虚拟折叠实验台：一条 48 残基模型链，疏水珠高亮显示，滑块可加入示意性远程接触；无需试剂。
步骤
- 从零接触开始：拖动链，观察其松散无规——这就是“变性”构象系综的形象。
- 加入 5–8 个接触，观察红珠：它们开始相互配对，勾勒出疏水核心。
- 增加到 15–20 个接触：结构显得紧密盘绕，类似球状蛋白。
- 数一数连接序列上相距较远珠子的接触与相邻接触各有多少：哪一类更能稳定折叠？
- 想象同样的规则用于 300 残基的蛋白质：为什么 AlphaFold 从共进化推断接触，而不是模拟折叠过程？
观察要点
- 接触少时链像一团面条；接触多时则塌缩成紧凑球体——这就是疏水塌缩的本质。
- 虚线大多连接链上相距较远的珠子——是三级接触，而非相邻主链键。
- 即使接触数拉满，仍有红珠留在表面——真实蛋白质内部从不会完全疏水。
讲解
折叠蛋白质把疏水侧链埋入内部以避开水分，获得有利的自由能；氢键随后在脱水核心中锁定二级结构。折叠态的优势其实很微弱—— 至 kJ/mol——因为熵抗拒塌缩。列文塔尔悖论（链不可能遍历所有构象）由漏斗状能量地形化解，而 AlphaFold 干脆绕过构象搜索，直接预测从进化中学到的残基间接触。
实验史话
安芬森的核糖核酸酶重折叠实验（1961）证明仅凭序列即可决定折叠结构。六十年后，AlphaFold2（2020，Jumper、Hassabis 等）通过从进化偶联预测接触，解决了 CASP14 挑战。
相关化学家
虚拟实验是帮助建立直觉的简化模型，不能替代真实实验和安全培训；没有指导请勿在家自行重复。