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有机化学

抗生素与生物活性化合物

抗生素和其他生物活性化合物通过选择性干扰微生物或细胞过程发挥作用,其使用也推动耐药性演化。

直觉直觉:选择优势也会变成选择弱点

当一种分子能阻断对病原体重要而对宿主影响较小的靶点时,就可能成为药物。但暴露会选择携带或获得耐药性的微生物,因此每种抗生素都属于一个不断演化的生态系统,而非一劳永逸的技术方案。

查看细胞壁、膜和细胞质中的药物靶点、耐药机制,以及从筛选到临床的路径。

中学阶段中学阶段:什么是生物活性化合物

定义:

在相关浓度下通过与受体结合、抑制酶、破坏膜或影响转录与运输等方式改变生物过程的物质。

抗生素是一类特殊物质:可选择性抑制或杀灭细菌。许多天然抗生素最初是微生物的防御代谢物;半合成和全合成类似物则用于改善抗菌谱、稳定性、吸收或安全性。

代表性抗菌机制
类别典型靶点例子
β-内酰胺类细胞壁肽聚糖合成青霉素、头孢菌素
糖肽类D-Ala-D-Ala 末端万古霉素
大环内酯类50S 核糖体亚基红霉素
氟喹诺酮类DNA 旋转酶 / 拓扑异构酶 IV环丙沙星

大学大学阶段:耐药性为何产生

耐药性可由靶点突变、酶灭活、摄取减少、外排增加或通过可移动遗传元件获得耐药基因而产生。选择压力并不直接制造突变,而是改变哪些微生物得以存活和繁殖。

药物的抗菌谱指其可作用的微生物范围。广谱药临床上有用,但也会干扰正常菌群;窄谱药可减少附带损伤,却要求更准确地鉴定病原体。

MIC  is the lowest concentration that visibly inhibits growth\mathrm{MIC} \;\text{is the lowest concentration that visibly inhibits growth}

例题: 解释耐药机制

细菌暴露于 β-内酰胺后产生更多 β-内酰胺酶。该现象最符合哪种耐药机制?

解答

属于酶灭活机制。β-内酰胺酶水解 β-内酰胺环,使药物不能有效作用于细胞壁靶点。

进阶进阶:药物发现是动态目标

过去的筛选主要是测试土壤微生物及其提取物;如今还包括基因组挖掘、结构导向设计、基于靶点的测定、表型筛选和数据驱动优先排序。即便获得强命中物,药物化学仍需同时解决效力、溶解度、通透性、毒性和可制造性。

参考文献