Hoá hữu cơ

Phân tích ngược (retrosynthesis)

Phân tích ngược lập kế hoạch tổng hợp từ phân tử đích bằng cách chọn các liên kết cần cắt chiến lược rồi quy đổi synthon thành thuốc thử thực tế.

1 THCS 2 THPT 3 Đại học 4 Nâng cao 5 Nghiên cứu

Trực giácTrực giác: đi ngược từ phân tử đích

Một phân tử phức tạp hiếm khi được tạo ra chỉ trong một bước. Hãy tưởng tượng cắt một liên kết có chủ đích trong phân tử đích, rồi hỏi những mảnh đơn giản nào có thể ghép lại để tạo liên kết ấy. Lặp lại đến khi gặp nguyên liệu sẵn có hoặc rẻ tiền.

Chuyển giữa phép cắt aldol, cộng Grignard và Diels–Alder; lần theo đích, synthon rồi đến thuốc thử thực tế.

Phổ thôngMức phổ thông: nhóm chức định hướng lựa chọn

Định nghĩa:

Phép cắt liên kết giả định biến phân tử đích thành tiền chất đơn giản hơn. Mũi tên phân tích ngược (⇒) có nghĩa “có thể điều chế từ”, không phải chiều phản ứng thuận.

Chuyển hoá nhóm chức (FGI) thay đổi nhóm chức mà không đổi khung carbon, chẳng hạn oxi hoá ancol bậc một thành anđehit. FGI có thể làm lộ ra một phép cắt hữu ích hơn.

Một số kiểu cắt liên kết thường gặp
Mô típ đích	Ý tưởng hồi tổng hợp	Phản ứng thuận
Carbonyl β-hiđroxi	Cắt C–C thành synthon enolat và carbonyl	Cộng aldol
Ancol bậc hai hoặc ba	Cắt liên kết C–C cạnh carbon mang OH	Cộng cơ kim vào carbonyl

Đại họcĐại học: synthon và tác nhân tương đương

Synthon là mảnh mang điện tích lý tưởng hoá để suy luận phép cắt; nó không nhất thiết cô lập được. Tác nhân tương đương tổng hợp là thuốc thử thật cung cấp tính phản ứng tương ứng. Trong phép cắt aldol, synthon nucleophin thường được hiện thực bằng enolat, còn anđehit hoặc xeton cung cấp carbon carbonyl electrophin.

\ce{R^1COCH2R^2 + R^3CHO -> R^1COCH(R^2)CH(OH)R^3}

Ví dụ: Chọn phép cắt aldol

Phân tử đích có đơn vị β-hiđroxi xeton. Hãy xác định phản ứng tạo liên kết và hai tiền chất chính.

Lời giải

Cắt liên kết giữa carbon α của xeton và carbon β mang OH. Chiều thuận có thể là cộng aldol: tạo enolat xeton rồi cho phản ứng với carbonyl electrophin của anđehit; cần xét phản ứng tự ngưng tụ và tính chọn lọc vị trí trước khi chọn điều kiện.

Đại họcĐại học: xếp hạng các tuyến tổng hợp hoàn chỉnh

Phép cắt tốt làm giảm độ phức tạp cấu trúc nhưng giữ được nhóm chức hữu ích và lập thể cần thiết. Khi xếp hạng tuyến còn phải cân nhắc số bước, hiệu suất, độ chọn lọc, an toàn, chi phí, khả năng mở rộng và nguồn nguyên liệu; tuyến ngắn nhất không mặc nhiên tối ưu.

Trong sơ đồ phân tích ngược, mũi tên ⇒ nghĩa là:

Chuyển đổi nhóm chức (FGI) nghĩa là:

Tài liệu tham khảo

The Logic of Chemical Synthesis · E. J. Corey, Xue-Min Cheng, 1989
Organic Chemistry (2nd ed.) · Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren, 2012