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配体对接到蛋白质口袋
用 ξ 滑块把小分子送入模型结合口袋，观察结合时哪些接触必须对齐——基于结构的药物设计的几何核心。
目标
理解结合构象为何同时需要形状互补（环填满口袋）与化学互补（配体 –OH 靠近供体），以及对接打分如何给构象排序。
仪器与试剂
虚拟对接台：标有供体/受体原子的模型口袋、一个配体、以及对接坐标 ξ 的滑块。
步骤
- 设 ξ = 0 并旋转：配体远在右侧、无任何接触——如同体相溶剂中的分子。
- 推 ξ 到约 0.5：配体已到袋口但接触棒尚未形成——取向仍不对。
- 到达 ξ = 1：出现两根新棒——与蓝色供体的氢键和与红色受体的接触。这就是结合构象。
- 侧向旋转结合复合物：估计环排挤掉了多少溶剂——推动结合的脱溶剂化过程。
- 想象把配体甲基化使 –OH 消失：会失去哪个接触？对接分数会如何变化？
观察要点
- ξ ≈ 0.7 以下没有任何接触棒：仅靠接近不足以结合——构象必须满足几何条件。
- 结合构象中，环平躺在口袋弧内，体现形状互补。
- 配体的 –OH 最终靠近口袋中标记的供体：匹配的供体–受体对形成特异的有方向性的接触。
讲解
结合自由能 奖励氢键、疏水表面埋藏和脱溶剂化，惩罚转动自由度的丧失。对接程序生成构象，用这些项的近似打分并保留最优——这与 Fischer（1894）的锁钥思想被 Koshland 改进为诱导契合的逻辑相同。SAR 系列随后检验模型：去掉关键氢键的取代基应使亲和力损失约 4–20 kJ/mol。
相关化学家
虚拟实验是帮助建立直觉的简化模型，不能替代真实实验和安全培训；没有指导请勿在家自行重复。