生化学・生物医化学

PROTAC・標的タンパク質分解

PROTACは細胞のタンパク質品質管理機構を特定標的へ導く二官能性分子である。

直観直観：中心となる考え

PROTACは細胞のタンパク質品質管理機構を特定標的へ導く二官能性分子である。

模式図を操作しよう。概念を示すもので、実験的証拠の代用ではない。

定義: 基本概念

一端が標的タンパク質、他端がE3ユビキチンリガーゼに結合する。生産的な三者複合体はユビキチン化とプロテアソーム分解を促し、分解剤は触媒的に働きうる。

PROTACは標的リガンド、リンカー、E3誘引リガンドから成る。リンカー長、出ベクトルの向き、三者協同性が設計の要である。

用語と意味
用語	解釈
POI	分解対象として選んだタンパク質。
E3リガーゼ	基質にユビキチン転移機構を寄せる酵素。
フック効果	分解剤過剰で二者複合体が優勢となり効果が低下する現象。

例: 考えてみよう

系によってPROTAC濃度を上げすぎると分解が低下しうるのはなぜか。

解答

高濃度では標的–PROTAC、E3–PROTACの二者複合体が生産的三者複合体より優勢となり、フック効果が生じうる。

\text{Target}+\text{PROTAC}+\text{E3}\rightleftharpoons\text{ternary complex}\rightarrow\text{ubiquitination}

有用な分解剤は三者複合体を形成し、代謝回転に十分なユビキチン化を触媒し、高濃度でのフック効果を避けなければならない。

機構は占有駆動ではなく事象駆動であり、一分子が複数回の分解サイクルを媒介しうる。分子糊・分子分解剤・PROTACは近い設計群である。