Hoá hữu cơ

Kháng sinh và hợp chất có hoạt tính sinh học

Kháng sinh và các hợp chất sinh học khác tác động bằng cách can thiệp chọn lọc vào quá trình của vi sinh vật hoặc tế bào; việc sử dụng chúng thúc đẩy tiến hoá tính kháng.

1 THCS 2 THPT 3 Đại học 4 Nâng cao 5 Nghiên cứu

Trực giácTrực giác: ưu thế chọn lọc tạo ra điểm yếu chọn lọc

Một phân tử có thể thành thuốc khi nó chặn đích quan trọng với mầm bệnh nhưng ít hoặc không ảnh hưởng vật chủ. Vấn đề mang tính động: tiếp xúc thuốc chọn lọc vi sinh mang hoặc thu nhận tính kháng, nên mỗi kháng sinh là một phần của hệ sinh thái đang tiến hoá chứ không phải giải pháp kỹ thuật lâu dài.

Quan sát các đích ở vách tế bào, màng và tế bào chất, cơ chế kháng thuốc, cũng như con đường từ sàng lọc đến lâm sàng.

Phổ thôngMức phổ thông: điều gì làm hợp chất có hoạt tính sinh học

Định nghĩa:

Chất làm thay đổi quá trình sinh học ở nồng độ có ý nghĩa, qua gắn receptor, ức chế enzyme, phá vỡ màng hoặc thay đổi phiên mã/vận chuyển.

Kháng sinh là một tập con đặc biệt: chúng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn một cách chọn lọc. Nhiều kháng sinh tự nhiên vốn là metabolit phòng vệ của vi sinh; các dẫn xuất bán tổng hợp và tổng hợp hoàn toàn được phát triển để cải thiện phổ tác dụng, độ bền, hấp thu hoặc an toàn.

Một số cơ chế kháng khuẩn tiêu biểu
Nhóm	Đích điển hình	Ví dụ
β-Lactam	Tổng hợp peptidoglycan ở vách tế bào	Penicillin, cephalosporin
Glycopeptid	Đầu D-Ala-D-Ala	Vancomycin
Macrolid	Tiểu phần ribosome 50S	Erythromycin
Fluoroquinolon	DNA gyrase / topoisomerase IV	Ciprofloxacin

Đại họcĐại học: vì sao tính kháng xuất hiện

Tính kháng có thể do đột biến đích, enzyme bất hoạt thuốc, giảm thu nhận, tăng bơm tống ra ngoài hoặc thu nhận gen kháng trên yếu tố di truyền linh động. Áp lực chọn lọc không tạo trực tiếp đột biến; nó làm thay đổi vi sinh nào sống sót và sinh sản.

Phổ tác dụng của thuốc là dải vi sinh bị ảnh hưởng. Thuốc phổ rộng hữu ích lâm sàng nhưng cũng làm rối hệ vi sinh thường; thuốc phổ hẹp có thể giảm tổn hại phụ nhưng cần xác định tác nhân gây bệnh chính xác hơn.

\mathrm{MIC} \;\text{is the lowest concentration that visibly inhibits growth}

Ví dụ: Diễn giải một cơ chế kháng thuốc

Vi khuẩn tiếp xúc β-lactam sản sinh nhiều β-lactamase hơn. Cơ chế kháng nào phù hợp nhất với quan sát này?

Lời giải

Bất hoạt do enzyme. β-Lactamase thuỷ phân vòng β-lactam, khiến thuốc không còn tác động hiệu quả lên đích ở vách tế bào.

Nâng caoNâng cao: phát hiện thuốc là mục tiêu luôn thay đổi

Sàng lọc từng có nghĩa là thử vi sinh đất và chiết xuất; nay gồm khai thác gen, thiết kế theo cấu trúc, thử nghiệm theo đích, sàng lọc biểu hiện và ưu tiên dựa trên dữ liệu. Dù có hit mạnh, hoá dược vẫn phải đồng thời giải hiệu lực, độ tan, tính thấm, độc tính và khả năng sản xuất.

Kháng sinh β-lactam như penicillin tác dụng chủ yếu bằng cách:

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là:

Tài liệu tham khảo

The Antibiotic Resistance Crisis: Part 1: Causes and Threats · C. Lee Ventola, 2015
Antibiotics: Challenges, Mechanisms, Opportunities · Christopher Walsh, Timothy Wencewicz, 2016