Hoá học hạt nhân và phóng xạ

Dược chất phóng xạ và y học hạt nhân

Cách các phân tử đích mang đồng vị phóng xạ chẩn đoán và điều trị vào mô bệnh, cân bằng giữa động học phân rã, thải trừ cơ quan và liều chiếu xạ tế bào.

1 THCS 2 THPT 3 Đại học 4 Nâng cao 5 Nghiên cứu

Trực giácTrực giác: những ngọn hải đăng phân tử trong cơ thể sống

Hãy hình dung việc gửi những trinh sát vi mô qua dòng máu, bám đặc hiệu vào tế bào u và mang theo chiếc đèn lồng phóng xạ tí hon. Vì mô người gần như trong suốt đối với tia gamma năng lượng cao, đầu dò bên ngoài có thể định vị chính xác vị trí tích tụ mà không cần phẫu thuật. Khi thay đèn lồng bằng một hạt mang năng lượng cao, bức xạ sẽ phá huỷ ADN của tế bào ung thư ở cự ly vi mô mà giảm thiểu tổn hại mô lành.

Chọn một đồng vị phóng xạ để kiểm tra phổ gamma: đỉnh đơn 140,5 keV của 99mTc cho ghi hình SPECT, vạch huỷ hạt 511 keV của 18F cho PET, các phát xạ gamma đa đỉnh của đồng vị điều trị 131I (80, 284, 364, 637 keV) và 177Lu (113, 208 keV).

Phổ thôngMức phổ thông: các phương thức ghi hình chẩn đoán và hoá học chất đánh dấu

Định nghĩa: Phương thức chẩn đoán: SPECT so với PET

Xạ hình cắt lớp vi tính đơn photon (SPECT) dùng đầu dò gamma quay gắn ống chuẩn trực bằng chì để thu nhận từng photon gamma đơn lẻ (thường 100-250 keV). Xạ hình cắt lớp positron (PET) phát hiện cặp photon huỷ hạt 511 keV bay ngược chiều ( $180^\circ$ ) sau phân rã $\beta^+$ , ứng dụng mạch trùng phùng điện tử thay cho ống chuẩn trực vật lý để đạt độ nhạy và độ phân giải không gian vượt trội.

Các chất đánh dấu lâm sàng minh hoạ cho các chiến lược gắn nhãn phóng xạ phong phú. Tecneti-99m ( $t_{1/2} = 6{,}01\text{ h}$ , $\gamma$ $140{,}5\text{ keV}$ ) được chiết tách từ bình sinh $\ce{^{99}Mo/^{99m}Tc}$ dưới dạng pecmangant technetat $[\ce{^{99m}TcO4}]^-$ ; khử bằng $\ce{Sn^2+}$ cho phép tạo phức thành $\ce{^{99m}Tc-sestamibi}$ (tưới máu cơ tim), $\ce{^{99m}Tc-MDP}$ (di căn xương), hoặc $\ce{^{99m}Tc-MAA}$ (thuyên tắc phổi). Với PET, flo-18 từ máy gia tốc cyclotron ( $t_{1/2} = 109{,}8\text{ min}$ ) được tổng hợp thành $[\ce{^{18}F}]\text{FDG}$ (2-deoxy-2- $[\ce{^{18}F}]$ fluoro-D-glucose). Tế bào khối u biểu hiện quá mức thụ thể GLUT và tăng hấp thu $[\ce{^{18}F}]\text{FDG}$ (hiệu ứng Warburg); hexokinase tế bào phosphoryl hoá chất này thành $[\ce{^{18}F}]\text{FDG-6-phosphat}$ , không thể tiếp tục đường phân hay đồng phân hoá, dẫn đến giữ bẫy phóng xạ bên trong mô ác tính.

Các đồng vị phóng xạ chính trong y học hạt nhân chẩn đoán và điều trị
Đồng vị	Kiểu phát xạ	Chu kỳ bán rã vật lý	Năng lượng	Ứng dụng lâm sàng
$\ce{^{99m}Tc}$	Chuyển mức đồng phân (IT)	6,01 h	gamma 140,5 keV	SPECT tưới máu tim, xương, tuyến giáp
$\ce{^{18}F}$	Phát positron (beta+)	109,8 min	511 keV (huỷ hạt)	PET ung bướu ([18F]FDG), thần kinh
$\ce{^{68}Ga}$	Phát positron (beta+)	67,7 min	511 keV (huỷ hạt)	PET theranostics tích hợp chẩn đoán và điều trị (68Ga-PSMA, 68Ga-DOTATATE)
$\ce{^{131}I}$	Beta- và gamma	8,02 ngày	beta- max 606 keV; gamma 364 keV	Điều trị ung thư giáp và cường giáp
$\ce{^{177}Lu}$	Beta- và gamma năng lượng thấp	6,65 ngày	beta- max 498 keV; gamma 113, 208 keV	Điều trị trúng đích ([177Lu]Lu-DOTATATE, Pluvicto)
$\ce{^{223}Ra}$	Chuỗi phân rã alpha	11,4 ngày	alpha 5,7 MeV (chuỗi 4 alpha)	Di căn xương trong ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn

Đại họcĐại học: động học sinh học, chất tạo phức và chu kỳ bán huỷ hiệu dụng

Các ion kim loại phóng xạ ( $\ce{Lu^3+}, \ce{Ac^3+}, \ce{Y^3+}, \ce{Ga^3+}$ ) không thể tiêm trực tiếp ở dạng ion tự do vì sự thuỷ phân và gắn không đặc hiệu vào protein huyết thanh sẽ gây độc tính tuỷ xương và gan nghiêm trọng. Chúng được neo giữ nhờ các chất tạo phức hai chức năng (BFCA), liên kết một vòng càng macrocycle với phân tử sinh học dẫn đường qua cầu nối peptide. Vòng DOTA ( $1,4,7,10$ -tetraazacyclododecane- $1,4,7,10$ -tetraacetic acid) tạo phức 8 càng cực kỳ bền vững ( $\log K > 22$ ) với các lantanit ( $\ce{Lu^3+}$ ) và actini ( $\ce{Ac^3+}$ ) hoá trị ba. Với các ion bát diện nhỏ hơn như $\ce{Ga^3+}$ , phối tử NOTA cho phép tạo phức định lượng nhanh ngay ở nhiệt độ phòng.

\frac{1}{T_{\text{eff}}} = \frac{1}{T_{\text{phys}}} + \frac{1}{T_{\text{bio}}} \quad \implies \quad T_{\text{eff}} = \frac{T_{\text{phys}} \cdot T_{\text{bio}}}{T_{\text{phys}} + T_{\text{bio}}}

Ví dụ: Chu kỳ bán huỷ hiệu dụng của iod-131 trong điều trị tuyến giáp

Một bệnh nhân được dùng natri $[\ce{^{131}I}]$ iodua để triệt phá mô giáp sót lại. Chu kỳ bán rã vật lý của $\ce{^{131}I}$ là $T_{\text{phys}} = 8{,}02\text{ ngày}$ . Đo hoạt độ phóng xạ cho thấy sự bài tiết và chuyển hoá sinh học đào thải iod với chu kỳ bán thải sinh học $T_{\text{bio}} = 80{,}0\text{ ngày}$ . Tính chu kỳ bán huỷ hiệu dụng $T_{\text{eff}}$ , và xác định tỉ lệ phần trăm nguyên tử phóng xạ thực sự phân rã trong cơ thể thay vì bị bài tiết ra ngoài.

Lời giải

Áp dụng công thức nghịch đảo: $T_{\text{eff}} = \frac{T_{\text{phys}} \cdot T_{\text{bio}}}{T_{\text{phys}} + T_{\text{bio}}} = \frac{8{,}02 \times 80{,}0}{8{,}02 + 80{,}0} = \frac{641{,}6}{88{,}02} \approx 7{,}29\text{ ngày}$ . Phần trăm nguyên tử phân rã trong cơ thể được tính theo tỉ số hằng số tốc độ: $f_{\text{decay}} = \frac{\lambda_{\text{phys}}}{\lambda_{\text{eff}}} = \frac{T_{\text{eff}}}{T_{\text{phys}}} = \frac{7{,}289}{8{,}02} \approx 0{,}909 = 90{,}9\%$ . Như vậy, $90{,}9\%$ lượng iod phóng xạ sẽ phân rã bên trong mô đích để phát huy tác dụng điều trị, chỉ có $9{,}1\%$ bị đào thải qua nước tiểu trước khi kịp phân rã.

Lỗi hay gặp. Không bao giờ được nhầm lẫn chu kỳ bán rã vật lý với chu kỳ bán huỷ hiệu dụng trong đo liều bức xạ: một đồng vị có chu kỳ vật lý 8 ngày hầu như không gây liều cho mô nếu cơ chế bài tiết đào thải nó ra ngoài trong 15 phút (

T_{\text{bio}} \ll T_{\text{phys}} \implies T_{\text{eff}} \approx T_{\text{bio}}

). Ngược lại, việc gắn vĩnh viễn trong xương cũng không thể kéo dài tác dụng của một đồng vị phát xạ 2 giờ vượt quá quy luật phân rã hạt nhân (

T_{\text{phys}} \ll T_{\text{bio}} \implies T_{\text{eff}} \approx T_{\text{phys}}

). Chu kỳ hiệu dụng luôn ngắn hơn cả hai chu kỳ thành phần.

Nâng caoNâng cao: theranostics, truyền năng lượng tuyến tính và liều lượng học MIRD

Mô hình theranostics kết hợp chẩn đoán phân tử với điều trị trúng đích trên cùng một vector mang. Bệnh nhân u thần kinh nội tiết trước hết được ghi hình bằng $[\ce{^{68}Ga}]\text{Ga-DOTATATE}$ PET để khẳng định mật độ thụ thể somatostatin (SSTR2); nếu dương tính, bệnh nhân được điều trị bằng $[\ce{^{177}Lu}]\text{Lu-DOTATATE}$ (Lutathera). Hiệu quả phụ thuộc sâu sắc vào độ truyền năng lượng tuyến tính (LET): hạt beta ( $\ce{^{177}Lu}, \ce{^{131}I}$ ) có LET thấp ( $\sim 0{,}2\text{ keV}/\mu\text{m}$ ) và quãng chạy dài ( $1\text{-}5\text{ mm}$ ), tạo đứt gãy đơn ADN và hiệu ứng chiếu xạ chéo (crossfire) diệt các tế bào u lân cận. Ngược lại, hạt alpha ( $\ce{^{223}Ra}, \ce{^{225}Ac}$ ) có LET cao ( $80\text{-}100\text{ keV}/\mu\text{m}$ ) và quãng đường siêu ngắn ( $40\text{-}80\ \mu\text{m}$ ), tập trung chùm ion hoá đậm đặc gây đứt gãy kép chuỗi xoắn kép ADN không thể sửa chữa mà không phụ thuộc vào tình trạng oxy mô.

D(r_T) = \sum_{r_S} \tilde{A}(r_S) \cdot S(r_T \leftarrow r_S) = \sum_{r_S} \left(\int_0^\infty A(r_S, t)\,dt\right) S(r_T \leftarrow r_S)

Trong đo liều nội chiếu, quy chuẩn MIRD (Medical Internal Radiation Dose) tính toán liều hấp thụ $D(r_T)$ tại cơ quan đích $r_T$ bằng cách lấy tổng đóng góp từ tất cả các cơ quan nguồn $r_S$ . Trong đó $\tilde{A}(r_S)$ biểu thị hoạt độ tích luỹ (tổng số phân rã phóng xạ xảy ra trong cơ quan nguồn theo thời gian), còn $S(r_T \leftarrow r_S)$ là giá trị $S$ đặc trưng cho từng đồng vị và hình học giải phẫu (liều hấp thụ trên một đơn vị hoạt độ tích luỹ, đơn vị $\text{Gy}/(\text{Bq}\cdot\text{s})$ ). Việc bảo đảm chuỗi cung ứng đồng vị mẹ như $\ce{^{99}Mo}$ ( $t_{1/2} = 65{,}9\text{ h}$ ) là một thách thức kỹ thuật lớn, hiện đang chuyển đổi từ phân hạch urani độ giàu cao (HEU) sang urani độ giàu thấp (LEU) và sản xuất trực tiếp qua máy gia tốc với phản ứng $\ce{^{100}Mo}(p,2n)\ce{^{99m}Tc}$ .

Tài liệu tham khảo

Physics in Nuclear Medicine · S. R. Cherry, J. A. Sorenson, M. E. Phelps, 2012
Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges · G. Sgouros, L. Bodei, M. R. McDevitt, J. R. Nedrow, 2020
Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors · J. Strosberg et al., 2017