Chimie nucléaire et radiochimie

Radiopharmaceutiques et médecine nucléaire

Comment les molécules vectrices acheminent des radionucléides diagnostiques et thérapeutiques vers les lésions, équilibrant cinétique radioactive, clairance et dose cellulaire.

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IntuitionIntuition : des balises moléculaires au cœur de l'organisme

Imaginez envoyer des éclaireurs microscopiques dans le flux sanguin, capables de se fixer sélectivement sur les cellules tumorales tout en portant une minuscule lanterne radioactive. Comme les tissus biologiques sont presque transparents aux rayons gamma de haute énergie, des détecteurs externes localisent précisément leur accumulation sans chirurgie. En remplaçant la lanterne par un émetteur de particules, le rayonnement détruit l'ADN tumoral à l'échelle microscopique tout en épargnant les tissus sains.

Sélectionnez un radionucléide pour analyser son spectre gamma : le pic pur à 140,5 keV de 99mTc pour la TEMP, la raie d'annihilation à 511 keV de 18F pour la TEP, et les raies gamma multiples de 131I (80, 284, 364, 637 keV) et 177Lu (113, 208 keV).

ScolaireNiveau scolaire : modalités d'imagerie diagnostique et chimie des traceurs

Définition: Modalités diagnostiques : TEMP contre TEP

La tomographie d'émission monophotonique (TEMP/SPECT) utilise des gamma-caméras rotatives munies de collimateurs en plomb pour détecter des photons gamma uniques (100-250 keV). La tomographie par émission de positons (TEP/PET) détecte les paires de photons d'annihilation de 511 keV émis à $180^\circ$ après désintégration $\beta^+$ , exploitant la coïncidence électronique plutôt que des collimateurs matériels pour offrir une sensibilité et une résolution spatiales accrues.

Les traceurs cliniques courants illustrent diverses stratégies de radiomarquage. Le technétium-99m ( $t_{1/2} = 6{,}01\text{ h}$ , $\gamma$ $140{,}5\text{ keV}$ ) est élué d'un générateur $\ce{^{99}Mo/^{99m}Tc}$ sous forme de pertechnétate $[\ce{^{99m}TcO4}]^-$ ; sa réduction par $\ce{Sn^2+}$ permet la chélation en $\ce{^{99m}Tc-sestamibi}$ (perfusion myocardique), $\ce{^{99m}Tc-MDP}$ (scintigraphie osseuse) ou $\ce{^{99m}Tc-MAA}$ (perfusion pulmonaire). En TEP, le fluor-18 produit par cyclotron ( $t_{1/2} = 109{,}8\text{ min}$ ) permet de synthétiser le $[\ce{^{18}F}]\text{FDG}$ . Les cellules tumorales surexpriment les transporteurs GLUT (effet Warburg) ; l'hexokinase intracellulaire phosphoryle le FDG en FDG-6-phosphate qui ne peut poursuivre la glycolyse, restant piégé au sein du tissu malin.

Principaux radionucléides en médecine nucléaire diagnostique et thérapeutique
Nucléide	Mode d'émission	Demi-vie physique	Énergie principale	Application clinique
$\ce{^{99m}Tc}$	Transition isomérique (IT)	6,01 h	gamma 140,5 keV	TEMP myocardique, osseuse, thyroïdienne
$\ce{^{18}F}$	Émission de positons (beta+)	109,8 min	511 keV (annihilation)	TEP oncologique ([18F]FDG), neurologie
$\ce{^{68}Ga}$	Émission de positons (beta+)	67,7 min	511 keV (annihilation)	TEP théranostique (68Ga-PSMA, 68Ga-DOTATATE)
$\ce{^{131}I}$	Bêta- et gamma	8,02 j	bêta- max 606 keV ; gamma 364 keV	Ablation du cancer thyroïdien et hyperthyroïdie
$\ce{^{177}Lu}$	Bêta- et gamma de basse énergie	6,65 j	bêta- max 498 keV ; gamma 113, 208 keV	Thérapie ciblée ([177Lu]Lu-DOTATATE, Pluvicto)
$\ce{^{223}Ra}$	Cascade de désintégrations alpha	11,4 j	alpha 5,7 MeV (cascade de 4 alpha)	Métastases osseuses du cancer de la prostate

UniversitaireNiveau universitaire : biocinétique, chélateurs et demi-vie effective

Les radiométaux ( $\ce{Lu^3+}, \ce{Ac^3+}, \ce{Y^3+}, \ce{Ga^3+}$ ) ne peuvent être administrés sous forme d'ions libres car leur hydrolyse rapide et leur transmétallation sur la transferrine sérique provoquent de graves toxicités hépatiques et médullaires. On emploie des chélateurs bifonctionnels (CBF) reliant un macrocycle complexant à un vecteur biologique par un bras espaceur. Le macrocycle DOTA forme des complexes octadentés exceptionnellement stables ( $\log K > 22$ ) avec les lanthanides ( $\ce{Lu^3+}$ ) et actinides ( $\ce{Ac^3+}$ ) trivalents. Pour le cation $\ce{Ga^3+}$ , le chélateur NOTA permet une complexation hexacoordonnée quantitative et rapide à température ambiante.

\frac{1}{T_{\text{eff}}} = \frac{1}{T_{\text{phys}}} + \frac{1}{T_{\text{bio}}} \quad \implies \quad T_{\text{eff}} = \frac{T_{\text{phys}} \cdot T_{\text{bio}}}{T_{\text{phys}} + T_{\text{bio}}}

Exemple: Demi-vie effective de l'iode-131 en thérapie thyroïdienne

Un patient reçoit de l'iodure de sodium $[\ce{^{131}I}]$ pour l'ablation d'un reliquat thyroïdien. La demi-vie physique de $\ce{^{131}I}$ est $T_{\text{phys}} = 8{,}02\text{ jours}$ . Les mesures montrent une demi-vie d'élimination biologique de $T_{\text{bio}} = 80{,}0\text{ jours}$ . Calculez la demi-vie effective $T_{\text{eff}}$ , puis déterminez le pourcentage de radionucléides qui se désintègrent réellement in situ dans l'organisme plutôt que d'être éliminés par voie biologique.

Solution

En appliquant la relation harmonique : $T_{\text{eff}} = \frac{T_{\text{phys}} \cdot T_{\text{bio}}}{T_{\text{phys}} + T_{\text{bio}}} = \frac{8{,}02 \times 80{,}0}{8{,}02 + 80{,}0} = \frac{641{,}6}{88{,}02} \approx 7{,}29\text{ jours}$ . La fraction d'atomes se désintégrant dans l'organisme vaut : $f_{\text{decay}} = \frac{\lambda_{\text{phys}}}{\lambda_{\text{eff}}} = \frac{T_{\text{eff}}}{T_{\text{phys}}} = \frac{7{,}289}{8{,}02} \approx 0{,}909 = 90{,}9\%$ . Ainsi, $90{,}9\%$ des atomes de radioiode subissent leur décroissance radioactive dans le tissu thyroïdien pour délivrer la dose thérapeutique, tandis que seulement $9{,}1\%$ sont excrétés avant désintégration.

AvancéNiveau avancé : théranostique, transfert linéique d'énergie et dosimétrie MIRD

Le paradigme théranostique associe imagerie diagnostique et thérapie ciblée via le même vecteur moléculaire. Chez un patient porteur de tumeurs neuroendocrines, la TEP au $[\ce{^{68}Ga}]\text{Ga-DOTATATE}$ vérifie la densité des récepteurs SSTR2 ; si le signal est positif, le traitement est conduit avec le $[\ce{^{177}Lu}]\text{Lu-DOTATATE}$ (Lutathera). L'effet cytotoxique dépend du transfert linéique d'énergie (TLE/LET) : les particules bêta ( $\ce{^{177}Lu}, \ce{^{131}I}$ ) présentent un faible TLE ( $\sim 0{,}2\text{ keV}/\mu\text{m}$ ) et un parcours de $1\text{ à }5\text{ mm}$ , induisant des cassures simple brin et un effet de tir croisé (crossfire) sur les cellules adjacentes. À l'opposé, les particules alpha ( $\ce{^{223}Ra}, \ce{^{225}Ac}$ ) possèdent un TLE élevé ( $80\text{-}100\text{ keV}/\mu\text{m}$ ) et un parcours court ( $40\text{-}80\ \mu\text{m}$ ), infligeant des cassures double brin létales irréparables, indépendantes de l'oxygénation tissulaire.

D(r_T) = \sum_{r_S} \tilde{A}(r_S) \cdot S(r_T \leftarrow r_S) = \sum_{r_S} \left(\int_0^\infty A(r_S, t)\,dt\right) S(r_T \leftarrow r_S)

En dosimétrie interne, le formalisme MIRD (Medical Internal Radiation Dose) calcule la dose absorbée $D(r_T)$ reçue par un tissu cible $r_T$ comme la somme des contributions de tous les organes sources $r_S$ . Le terme $\tilde{A}(r_S)$ désigne l'activité cumulée (nombre total de désintégrations survenues dans l'organe source), et le facteur $S(r_T \leftarrow r_S)$ est la valeur $S$ propre au radionucléide et à l'anatomie (dose absorbée par unité d'activité cumulée, en $\text{Gy}/(\text{Bq}\cdot\text{s})$ ). L'approvisionnement en précurseurs comme $\ce{^{99}Mo}$ ( $t_{1/2} = 65{,}9\text{ h}$ ) constitue un enjeu logistique majeur, migrant des cibles d'uranium hautement enrichi (HEU) vers l'uranium faiblement enrichi (LEU) et la production par accélérateur via $\ce{^{100}Mo}(p,2n)\ce{^{99m}Tc}$ .

Références

Physics in Nuclear Medicine · S. R. Cherry, J. A. Sorenson, M. E. Phelps, 2012
Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges · G. Sgouros, L. Bodei, M. R. McDevitt, J. R. Nedrow, 2020
Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors · J. Strosberg et al., 2017